Category Archives: Bakul

Bahan Kuliah

Farmakokinetika Obat-Model 1 Kompartemen Terbuka Ekstravaskuler

Kalo sebelumnya kita bahas kinetika dalam model satu kompartemen terbuka pemberian intravaskuler, kali ini kita ngomongin hal yg judulnya cuma berbeda di bagian ekstravaskuler.

Nah walau cuma beda antara kata ekstra- dan intra, tapi memberikan perbedaan yang besar dalam kinetika obat. Dalam hal ini terutama yg kita bahas yang per oral. Emang beda seberapa jauh sih?

Absorpsi

Dalam pemberian intra vena yang dibahas sebelumnya, proses ini ndak ada atau dianggap obat terabsorpsi sangat cepat ke pembuluh darah. Pada pemberian per oral obat g langsung masuk ke pembuluh darah, tp dia harus masuk ke lambung dulu dan diabsropsi entah di lambung/usus tergantung pHnya (lebih lengkapnya liat disini)

tuh seperti gambar di atas setelah obat dari saluran Gastrointestinal (GI) diabsorpsi, baru dia bisa masuk ke tubuh (kotak putih) di sinilah baru obat bisa berefek. Trus setelah selese ia diusir dengan eliminasi.

Lah terus maksud tulisan di bawahnya?

Nah Dosis yang kita berikan itu g semuanya masuk ke pembuluh darah. Inget kalo diintravaskuler DB0 = dosis yg kita berikan.

Pada ekstravaskuler jumlah obat yang diterima oleh obat g sama ama dosis yg kita berikan. Pertama saat dia diabsorpsi ada sejumlah obat yang ilang. Ilang maksudnya ada obat yang g keabsorpsi semua, terus selain itu setelah nembus lambung mereka masuk ke vena hepatic dan dimetabolisme oleh hati di metabolisme lintas pertama (first pass effect).

Inilah yang dimaksud DGI atau jumlah obat yang ada di saluran gastrointestinal yang menyangkut juga tentang laju absorbsi obat.

Selain itu ada juga DE atau jumlah obat yang dieliminasi

Sehingga jumlah obat yang diterima tubuh/dalam saluran darah sistemik (DB) itu tergantung pada DGI dan DE seperti rumus di atas :)

Kurva kadar plasma-waktu

Kurva pada ekstravaskuler dan intravaskuler sudah terlihat kan bedanya? kalo di ekstravaskuler ada fase absorpsinya.

Pada masing2 fase, perbedaan laju absorpsi dan eliminasi berbeda:

  • Pada fase absorpsi : laju absorpsi obat lebih besar dari laju eliminasi (dDGI/dt > dDE/dt)
  • Pada waktu konsentrasi puncak (Cmax) : laju eliminasi obat = laju absoprsi (dDGI/dt = dDE/dt)
  • Setelah obat mencapai puncak (fase pasca absorpsi) , obat2 tsb g langsung ilang semua. tp ada beberapa obat yang masih berada di saluran cerna. Namun laju eliminasinya lebih cepat dari laju absorpsinya (dDGI/dt < dDE/dt)
  • Pada fase eliminasi dimana obat jumlahnya jauh berkurang, yang terjadi hanyalah eliminasi. Fase absorpsi tidak terjadi dan dianggap nol. Fase eliminasi ini biasanya mengikuti orde ke satu (dDB/dt = -KDB)

Model Absorpsi orde ke satu

kebanyakan obat mengikuti orde ke satu.Model ini menganggap laju absorpsi dan laju eliminasi juga termasuk orde ke satu.

Seperti yang sudah disebutkan di atas bahwa pada saat diabsorpsi obat tidak sepenuhnya sampai di saluran sistemik. Parameter yang dipakai untuk menunjukkan fraksi obat yang sampai di saluran sistemik yaitu F (bioavailabilitas). Selain itu ada pula Ka atau tetapan laju absorpsi obat di saluran gastro intestinal.

dDGI / dt = – Ka x DGI x F

(Tanda minus hanya menunjukkan kadar obat di saluran GI berkurang)

atau jika diubah menjadi bentuk eksponensial

Do merupakan dosis awal yg diberikan

Sedangkan untuk eliminasi faktor yang berpengaruh adalah tetapan laju eliminasi K

dDE/dt = -K x DB

Sehingga jika kita memasukkan persamaan2 tersebut pada dDB/dt = dDGI/dt – dDE/dt menjadi:

dDB/dt = (Ka x DGI x F) – (K x DB)

atau bisa juga ditulis

Persamaan itu jika diutek2 bisa jadi persamaan untuk menghitung konsentrasi obat (Cp) dalam plasma pada waktu t

Selain itu kita juga dapat mencari kadar puncak (Cmax) dengan rumus:

(adapted from Shargel, 2004)

harga A kita dapet dari antiln intersep ekstrapolasi kurva absorpsi.

harga B kita dapet dari antiln intersep ekstrapolasi kurva eliminasi

Metode2 Penetapan Ka

1. Metode Residual

Pada metode residual nilai Ka dianggap sangat besar dibanding K (Ka >>> K)

Sehingga laju absorpsi cepat dan absorspsinya dianggap sempurna

Persamaan Cp menjadi:

atau diperoleh juga

dimana A adalah suatu tetapan

sehingga persamaan Cp menjadi

Trus untuk mencari Ka langkah2nya:

1. Gambar konsentrasi obat vs waktu pada kertas semilog

2. Tentukan minimal 3 titik di bagian eliminasi yg lurus lalu buat regresi linier, kemudian diekstrapolasi.

Dapet y = bx +a

b = slope = K (tetapan laju eliminasi)

a = intersep, anti ln a = B

3.) Tentukan 4 titik pertama di fase absorpsi

4. Cari kadar ekstrapolasi (C’) dengan cara memasukkan variabel waktu dari 4 titik di fase absorpsi yg kita pilih     (3) ke persamaan regresi linier (2)

5. Cari kadar Residu (Cr) dengan cara: Kadar residu = kadar ekstrapolasi (C’) – Cp

6. Ubah Cr jadi bentuk ln

7. Regresi ln Cr vs t.

8. Ketemu y = bx + a

b = slope = Ka (Tetapan laju absorpsi)

a = intersep, anti ln a = A

9. Bisa nyari harga Cp max deh

(adapted from Shargel, 2004)

dan juga bisa nyari t max ( waktu dimana Cp max tercapai) ^^

tmax = ln (Ka/K) / Ka-K

Setelah dapet variabel A,B,K, dan Ka bisa nyari semuanya sih hhe

AUC 0-inf = (B/K) – (A/Ka)

Vd = (F x Ka x Do) / (Ka x AUC 0-inf)

Clearance total = K x Vd

t 1/2 absorpsi = 0,693 / Ka

t 1/2 eliminasi – 0,693 / K


2. Metode Wagner – Nelson

pada metode ini nantinya kita cari prosen obat yang tidak diabsorpsi (1-Ab/Abinf) vs T

Total dosis obat (Do) dihitung semuanya baik yg di dinding usus (DGI), urin (DU) maupun yg ditubuh (DB).

Do = DGI + DB + DU

jika obat semua sudah diabsropsi (DGI = 0) persamaannya jadi : Do = DB + DU

Du sendiri dapat didapatkan dari: Du = k x Vd x (AUC)o-inf

parameternya:

Ab t = jumlah obat yang diabsorpsi pada waktu t

Ab = Cp x Vd + k x Vd (AUC)o-inf

fraksi obat yang masih harus diabsorpsi

sisa obat di GI tiap waktu

Langkah2 penentuan Ka

1. Gambar log konsentrasi obat vs waktu pada kertas semilog

2. Cari K dengan regresi linier t vs Cp

3. Cari (AUC)t-o dengan metode trapesium

untuk AUC yang terakhir gunakan rumus (Cp pada waktu terakhir / K)

4. Jumlahkan semua AUC hingga didapat (AUC)0-inf

5. Hitung K x (AUC)t-o untuk mendapatkan K (AUC)t-o

6. Untuk mencari Ab/Ab inf dapat digunakan rumus langsung

Cp kadar sesuai soal (data)

K didapat dari langkah nomor 2

(AUC)t-o didapat dengan metode trapesium

(AUC)inf merupakan jumlah semua AUC

7. Cari harga 1-Ab/Abinf

8. Regresi t vs 1-Ab/Abinf

dapet y = bx + a

b = Ka

Sekian dulu ya rangkuman ttg model 1 kompartemen terbuka ekstravaskuler

maaf g pake contoh soal karena sudah capek hhe ^^v

Farmakokinetika Obat-Model 1 Kompartemen Terbuka Intravaskuler

Pada model satu kompartemen tubuh dianggap sebagai satu kesatuan. Jadi obat masuk dan secara cepat terdistribusi ke semua bagian lalu obat juga dapat keluar dari tubuh karena merupakan kompartemen terbuka.

Selain itu model kompartemen satu terbuka tidak menghitung kadar obat yang sebenarnya dalam jaringan, tapi menganggap bahwa berbagai perubahan kadar obat dalam plasma mencerminkan perubahan yang sebanding dengan kadar obat dalam jaringan.
Jadi saat kita analisis kadar obat dalam darah, maka nilai yg kita dapat dianggap sebanding dengan kadar obat dalam jaringan.

Tapi konsentrasi obat dalam berbagai jaringan tidak sama pada berbagai waktu.

Model satu kompartemen terbuka intravena

Pada pemberian intravena, semua obat langsung masuk ke pembuluh darah dan didistribusikan.

Dalam hal ini volume dimana obat terlarut disebut Volume distribusi (Vd)

rumus:

  • untuk orde 1

Vd = DB0 / Cp0

atau

Vd = Dosis / Cp0

dimana,

DB0 merupakan kadar obat dalam tubuh mula2 atau sama dengan dosis yg diberikan

Cp0 merupakan kadar obat dalam plasma mula2. didapat dari anti ln K pada persamaan regresi linier t vs Cp

(n.b. kalo soal uts dapet yg model kompartemen 1 terbuka i.v nyari Vdnya pake ini aja. baru kalo ditanya yg ekstravakular ini g bisa dipake)

  • untuk yg mana aja (tidak tergantung orde)

Vd = Dosis yang diberikan secara i.v / (K x AUC)

K = tetapan laju eliminasi, didapat dari regresi linier t vs Cp

AUC = area under curve, pada model kompartemen satu terbuka i.v  dapat              digunakan rumus: Cp0/K

Selain itu Vd dapat juga dinyatakan sebagai %

(Vd/berat badan) x 100% = %BB

Ada juga Tetapan Laju Eliminasi (K) yang terdiri dari:

Tetapan Laju eliminasi (K) = Tetapan Laju metabolisme (Km) + Tetapan Laju Eksresi (Ke)

Pada model ini reaksi mengikuti REAKSI ORDE 1

Masih inget kan pada reaksi orde 1 persamaannnya pake log atau ln (mending pake ln sih soalnya pake kalkulator jg hhe)

lnDBt = lnDB0 – kt

dimana,

DBt = jumlah obat dalam tubuh pada waktu t

DB0= jumlah obat dalam tubuh mula2 = dosis

atau jika yang diketahui adalah kadar obat dalam plasma=

lnCpt=lnCp0 – kt

Cpt = kadar obat dalam plasma pada waktu t

Cp0= kadar obat dalam plasma mula2

ntar kalo mau ngrubah jadi DB pake rumus ini: DB = Vd x Cp

Perhitungan dari data eksresi urin

Selain pake data darah, kita jg bisa pake data eksresi urin.

Sampel urin sering dipakai dalam studi farkin untuk mempelajari disposisi obat dan untuk menentukan:

Tetapan laju eliminasi (K), Waktu paruh (t1/2), Clearance total (Clt)

namun sayangnya kalo lewat urin kita g bisa ngitung Vd, Vd cm bisa diitung pake data darah :)

Syarat metode urin valid:

  1. minimal 10% obat dieksresikan dalam bentuk utuh di urin
  2. digunakan / dilakukan water loading supaya kondisi tidak dehidrasi
  3. penetapan kadar obatnya harus spesifik (selektif)
  4. diperlukan pengosongan kandung kemih secara sempurna. Biasanya digunakan kateter sehingga air secara difusi pasif akan mengalir keluar sendiri
  5. Bila urin tidak segera dianalisis: jika sampel 20-50ml distabilkan dengan toluen sebanyak 0.5 – 1 ml dibekukan (toluen mencegah oksidasi urin)
  6. Semua sampel urin harus dapat dikumpulkan. Dalam sampel urin yang penting jumlah obatnya bukan kadar obatnya
  7. lamanya pengambilan cuplikan urin 7-10x t1/2 (kalo sampel darah cuma 3-5x t1/2)

Clearance (Cl)

Clearance merupakan suatu parameter yang menyatakan kemampuan tubuh untuk mengeliminasi obat tanpa mempersalahkan gimana mekanismenya.

dinyatakan dalam satuan volume / waktu (ml/jam atau ml/menit dll)

Clearance total (Clt) = Clearance renal (Clr) + Clearance hepatic (Clh)

Clearance total (Clt) = k x Vd

atau

Clearance total (Clt) = Dosis iv / AUC

Perhitungan K dari data urin

selain lewat darah, K juga dapat diitung dari data eksresi urin.

Laju eksresi urin jg dianggap sebagai orde 1

Du/dt = ke.DB

masukin aja data yg didapat ke persamaan berikut:

lnDu/dt = lnKe.DB0 – k x t mid

dimana,

Du = jumlah obat utuh yang dieksresikan lewat urin

Ke = tetapan laju eksresi ginjal

DB0 = jumlah obat dalam tubuh mula2 = dosis yang diberikan

t* = tmid atau waktu di antara pengambilan. misalnya di antara 0 – 5 berarti tmidnya 2,5

oia persamaan tersebut didapat dengan memplotkan data t vs logDu/dt

slope = -K/2,303

Metode untuk ngitung parameter2 pada pengambilan urin

1. Metode kecepatan eksresi obat

metode ini kayak (emang sama sih) ama perhitungan untuk nyari K

lnDu/dt = lnKe.DB0 – k x t mid

persamaan di atas dibuat dari regresi linier antara Du/t vs t mid

2. Metode sigma minus atau ARE (Amount of Drug Remaining to be Excreted)

metode ini agak lebih ribet daripada metode satunya. Kelemahannya pun lebih banyak. Namun kadang2 lebih disukai karena fluktuasi data laju eliminasi lebih kecil.

rumusnya:

ln(Du inf – Du kum) = lnDuinf – kt

Du inf = jumlah total obat yang dieksresikan dalam urin

Du kum = jumlah kumulatif obat yang sudah dieksresikan

Du inf – Du kum = ARE = jumlah obat yang belum dieksresi

Comparison of those methods

1. Pengambilan data

  • metode kecepatan eksresi tidak memerlukan pengambilan data sampai Du inf (tak terhingga)
  • ARE harus sampai D inf dan g boleh ilang satu sampel pun

2. Pengosongan kandung kemih

  • metode kecepatan eksresi pengosongan kandung kencingnya harus sempurna biar valid
  • ARE g masalah. yg diitung juga yg belum dikeluarin

3. Orde

  • metode kecepatan eksresi bisa untuk orde satu dan nol
  • ARE cm bisa untuk orde 1

4. Penentuan tetapan laju eksresi (Ke)

  • metode kecepatan eksresi bisa
  • ARE g bisa

Contoh Perhitungan

jeng jeng jeng jeng backsound detective conan (niru bio twit seseorang :P)

kalo g ada perhitungan bukan farkin namanya. yuk mari kita belajar perhitungan biar g cenat-cenut besok,ahay!

Soal (diambil dari Shargel edisi 5 tp di kuliah jg ada hhe)

dari data tersebut diketahui:

berat badan = 50 kg

dosis obat = 20mg/kg

jadi dosis pemberiannya = 50 kg x 20 mg/kg = 1000 mg

kita coba ukur pake dua metode di atas yuk ^^

Metode kecepatan eksresi obat

nah untuk pake metode ini kan nantinya yg dibuat persamannya itu Du/t vs t mid

makanya kita perlu cari dua angka2 itu. :)

caranya?

Du/t =  Du(mg) dibagi ama waktu (jam) jadinya Du/t dalam satuan (mg/jam)

t mid = waktu tengah2 antara kedua waktu. contoh data ke 1 kan 0,25 dan data kedua 0,5 tmidnya jd 0,375. Lah yg untuk data pertama 0,25 gimana? tetep tmidnya dia setengah dari 0,25 saja yaitu 0,125

hasilnya

trus buat regresi linier t mid vs lnDu/t

kenapa? karena orde 1

jadinya persamaan kurva bakunya

y = bx + a

y = -0.6797x + 6.5479 atau y = 6.5479 - 0.6797x

mirip ama persamaan ini kan?

lnDu/dt = lnKe.DB0 – kt*

sehingga parameter lainnya

k = b = 0,6797/jam

t1/2 = 0,693/k = 0.693/0.6797 = 1,01 jam

ke = ln2/(t1/2) = ln 2 / 1,01 = 0.6798/jam

dari data di atas didapat bahwa harga k dan ke hampir sama, ini berarti hampir semua obat tidak dimetabolisme dan didapat utuh di urin

Metode ARE

kan nanti dipake ARE vs tmid

ARE sendiri = D inf – D kum

D inf adalah harga D kumulatif terbesar / jumlah semua D

D kum adalah penjumlahan D

jadi nanti tabelnya seperti berikut:

trus buat regresi linier t mid vs lnARE

sisanya sama ama yg kaya di metode kecepatan eksresi

sekian dulu tentang model 1 kompartemen intravaskular.

yg ekstravaskular entah nututi atau g hhe

kalau ada kesalahan mohon koreksinya ^^b

Kenalan dengan Farmakokinetika!

Senin sudah uts! cenat cenut karena matkul pertama Farmakokinetika!

Farmakologi, farmakodinamik, farmakokinetik, bedane opo cak?


Farmakologi sendiri sebenernya bisa dibagi 2: Farmakokinetika & Farmakodinamik

  • Farmakodinamik: Mempelajari efek obat terhadap tubuh

misalnya parasetamol nanti cara kerjanya gimana? mekanisme analgetiknya gimana?

  • Farmakokinetik : Mempelajari kinetika obat (absorbsi, distribusi, metabolisme, eksresi) atau ada referensi yg menyebut pengaruh tubuh terhadap obat

misalnya berapa waktu paruh parasetamol di dalam tubuh? berapa konstanta absorbsi dan

eliminasinya?

Emang Penting ya?

Penting banget.

Tau kan antibiotik amoxicillin? sehari biasanya diminum 3x sehari

Ada juga obat yang namanya digoksin (obat jantung), sehari minumnya 1x sehari

Loh kok keduanya beda waktu pemakaiannya? ada yg 3x sehari ada yg 1x sehari?

Jawabannya: Karena perjalanan di dalam tubuh tidak sama (kinetika berbeda)


Rute tur jalan-jalan obat di dalam tubuh kita (kinetika)

Saat kita minum obat, si obat ikut tur di dalam tubuh kita.

Rute turnya: Absorbsi – Distribusi – Metabolisme – Eksresi (disingkat ADME untuk mempermudah)

Absorpsi

per oral

intra vena


Setelah obat diminum, obat ini akan mengalami disolusi di lambung. Setelah itu zat aktif akan melewati dinding lambung / usus dan masuk ke pembuluh darah, proses inilah yang dinamakan absorpsi.

Faktor yang mempengaruhi absorpsi diantaranya pH obat. Obat yang bersifat asam lemah akan diabsorpsi di lambung karena di pH lambung adalah asam sehingga obat tersebut akan banyak dalam bentuk molekul yang mudah untuk di absorpsi oleh dinding lambung. Untuk obat basa lemah diabsorpsinya di usus.

Distribusi


Setelah obat ngelewati dinding usus/lambung, ia akan masuk ke aliran darah. Di aliran darah ia akan dibawa jalan-jalan ke organ2.

Untuk obat yang dikonsumsi secara per oral obat itu dibawanya lewat vena hepatic ke hati

Metabolisme


Seperti yang dijelaskan di atas, untuk obat-obat ekstravaskular yang digunakan per oral ia akan dibawa oleh vena hepatic ke hati. Jadi sebelum dibawa ke saluran sistemik obat2 per oral akan masuk ke hati dulu untuk dimetabolisme oleh enzim Cytochrome P450 atau disebut mengalami metabolisme lintas pertama, disebut jg first pass effect atau presystemic metabolism. Setelah itu baru obat2 masuk ke saluran sistemik menuju jaringan2 targetnya.

Metabolisme obat bisa:

1. Merubah obat yang semula aktif menjadi bentuk tidak aktif

2. Merubah obat tidak aktif (prodrug) menjadi bentuk aktifnya

3. Tidak merubah sifat obat (aktif tetep aktif)

Selain itu metabolisme juga mengubah senyawa menjadi lebih polar. Supaya mudah larut dalam urin untuk dikeluarkan

Eksresi


Pengeluaran zat yg sudah dimetabolisme. Bisa berupa urin maupun feces

Kurva Kadar Obat dalam Plasma vs Waktu

Kurva ini didapat kalo kita ngukur konsentras obat dalam cuplikan plasma pada berbagai waktu. trus diplotin jd kurva.

Waktu sebagai variabel bebas (karena kita yang nentuin ngambil kapan) ada di sumbu x

Konsentrasi obat sebagai variabel tergantung ada di sumbu y

Beberapa parameter yang harus kita perhatikan dalam grafik ini:

1. MEC  atau Minimum Effect Concentration merupakan kadar minimal yang harus dicapai obat agar berefek. Jika konsentrasi obat masih dibawa MEC maka obat belum berefek

2.MTC atau Minimum Toxic Concentration merupakan kadar dimana obat mulai bersifat toksis bagi tubuh.

3. Therapeutic Range merupakan konsentrasi dimana obat berefek dalam batas yang aman dan tidak toksik. beberapa obat seperti digoksin memiliki therapeutic range yang sempit sehingga dalam pengobatan harus berhati-hati karena jika berlebihan dapat menyebabkan toksisitas

4. Onset  merupakan waktu dimana obat mulai berefek atau memasuki MEC

5. t max merupakan waktu dimana kadar obat dalam plasma sampai pada puncaknya

6. Cmax merupakan kadar maksimum yang dapat dicapai obat pada plasma

7. AUC atau Area Under Curve menunjukkan jumlah obat di dalam plasma

8. Duration of Action menunjukkan rentang waktu dimana obat berefek (memasuki MEC) sampai tidak berefek (turun dari MEC)

Selain itu ada pula yang disebut Frekuensi Pemberian. Frekuensi Pemberian merupakan jarak (interval) antar pemberian obat.

Dari grafik di atas dapat kita lihat:

1. Jika frekuensi  pemberian kecil berarti eliminasi obat lebih lambat

2. Jika tan alfa dari grafik (kadar/waktu) lebih besar, berarti eliminasi lebih cepat

3. Jika t1/2 (waktu dimana obat tereliminasi 1/2nya) lebih kecil (cepat). berati eliminasinya lebih cepat

obat yg t1/2nya kecil lebih cepet dieksresiin daripada obat dengan t1/2 lebih gede (lama)

 

Parameter Farmakokinetik

merupakan besaran yang diturunkan secara matematis dari hasil pengukuran obat atau metabolit aktif dalam darah atau urin.

Parameter farmakokinetik dibagi menjadi:

1. Parameter primer

Merupakan parameter yang harganya dipengaruhi secara langsung oleh variabel fisiologis, yaitu:

a.) Clearance (Cl) menunjukkan berapa banyak urin yang dikeluarkan per waktu / kemampuan mengeliminasi (satuannya: volume/waktu)

parameter ini dipengaruhi oleh ginjal.

Rumus : Cl = Konstanta eliminasi (Ke) x Vd (Volume distribusi)

b.) Volume distribusi (Vd) menggambarkan volume teoritis dimana obat terdistribusi pada plasma darah

Rumus: Vd = Dosis (Do) dibagi Cpo (kadar) <- hanya untuk 1 kompartemen terbuka

c.) Tetapan Kecepatan absorbsi (Ka) dipengaruhi oleh enzim, luas permukaan, fili dan fisiologi usus

2. Parameter sekunder

dipengaruhi oleh parameter primer

a.) waktu paruh (t1/2) Jika terjadi gangguan pada ginjal yang menyebabkan clearance terganggu maka waktu paruh juga terpengaruh

Jika Clearance naik maka t1/2 turun -> karena obat cepet dieksresi

Jika Clearance turun maka t1/2 naik -> karena obat lama dieksresi

3. Parameter turunan

parameter ini dipengaruhi oleh parameter primer, sekuinder maupun besaran lain

misalnya

Area Under Curve (AUC) yang dipengaruhi oleh Clearance. Jika fungsi eliminasi turun maka AUC akan naik dan sebaliknya.

Model Farmakokinetik

Model farmakokinetik diperlukan sebagai model yang menggambarkan distribusi obat

1. Model Mammillary

merupakan model yang paling umum digunakan.

terdiri dari satu / lebih kompartemen perifer yang dihubungkan ke kompartemen sentral

Kompartemen sentral mewakili jaringan2 yang kesetimbangan obatnya cepat terjadi


Ka menunjukkan tetapan laju absorpsi

2. Model Caternary

Model ini terdiri atas kompartemen2 yang berderet

bedanya dengan moel Mammilliary:

Model Mammiliary terdiri atas kompartemen2 perifer yang mengelilingi kompartemen sentral.

Sementara model Caternary tidak menunjukkan hal tersebut

Sehingga model caternary tidak banyak digunakan

3. Model Fisiologik

Dikenal juga sebagai model aliran darah atau model perfusi

merupakan model farmakokinetik yang didasarkan atas data anatomik dan fisiologik

Metode ini lebih akurat tapi ribet

Hukum Michaelis Menten

intinya sih hukum ini menunujukkan model kinetika enzim

S menunjukkan jumlah substrat

V menunjukkan kecepatan reaksi

Pada saat kita ngasih obat, kecepatan reaksi akan naik perlahan2 karena obat itu gandeng substrat.

Jika kita ngasih substrat terus2an maka grafik akan lurus. mengapa? karena jumlah enzim itu terbatas!

g bisa gandeng setiap substrat yang kita kasih.

pada saat substrat belum jenuh, maka akan ada sebuah garis lurus (linier) itulah dimana reaksi orde 1 digambarkan terjadi

sementara saat enzim sudah tidak bisa gandeng lagi dan mencapai vmax (saturasi) itulah reaksi orde nol

Perbedaan antara orde 1 dan nol

Zero order

1. t1/2 tergantung dosis

2. eliminasi jenuh (saturasi)

3. Non linier farmakokinetik

First order

1. t1/2 tidak tergantung dosis

2. Eliminasi non jenuh

3. Linier farmakokinetik

Persamaan orde 1 dan nol

langsung ditulis secara ringkasnya ya. kalo integral2nya bisa dibaca sendiri hehe

Persamaan2 mengikuti persamaan garis y = bx + a

dimana x merupakan t

b dan a tergantung dari ordenya

Persamaan reaksi orde 1

Ln At = Ln Ao – Kt

At = obat yang siap beraksi pada waktu ke t

Ao= obat yang siap beraksi mula2

K= tetapan kecepatan reaksi orde 1

t= waktu

sehingga

a=Ln Ao

b=K

*harga negatif menunjukkan  arah kemiringan grafiknya

dari persamaan itu kita bisa ubah2:

K= (LnAo – LnAt) / t

seperti yang sudah kita ketahui bahwa reaksi orde satu waktu eliminasinya tidak tergantung dosis, sehingga persamaan t1/2 nya:

t1/2 = 0,693 / K

Persamaan reaksi orde nol

At = Ao – kt

At = obat yang siap beraksi pada waktu ke t

Ao= obat yang siap beraksi mula2

K= tetapan kecepatan reaksi orde 1

t= waktu

dari persamaan itu kita bisa ubah2:

K= (Ao – At) / t

seperti yang sudah kita ketahui bahwa reaksi orde nol waktu eliminasinya tergantung dosis, sehingga persamaan t1/2 nya:

t1/2 = Ao / 2Ko

Persamaan antara kedua orde itu sebenernya sama. Jd ngapalinnya kalo yg orde 1 cuma ditambah ln kalo orde nol g usah.

sehingga

a=Ao

b=K

*harga negatif menunjukkan  arah kemiringan grafiknya

Kalo ada kesalahan mohon koreksi ya

Selanjutnya (kalo g males) nulis lanjutannya ^^b

Mari berkenalan dengan Farmakologi Molekuler :D

Selamat datang semester 4! selamat datang FKK! :)

Musim ujian = musim ngeblog hueheheheh :P

untuk posting perdana di semester 4 kita bahas introduksi Farmakologi Molekuler (Dasar & Kanal Ion)

Ish dari namanya udah serem2 berbau2 molekuler gitu. buat apa sih kita belajar? apa bedanya dengan farmakologi dasar?

kalo di farmakologi dasar semua obat diminum -> simsalabim sembuh! cuma dijabarkan dia nanti aksinya kemana tp tidak bagaimana

nah kalo di farmakologi molekuler kita belajar mekanismenya di sel2. Kenapa? karena obat kalo diminum / dipakai g langsung simsalabim sembuh, tp harus beraksi dulu. kemana? organ target -> sel

Kalo udah tau ini, manteb gan kita bisa tau ntar cara kerja obat di sel, efek sampingnya, interaksi dsb. makanya keren ^^b

Nah mari kita diskusiin kembali materi kuliah yg kita dapet (Ntah FSI / FBA materinya sama atau g hhe :) )


Perkenalkan saya farmol

Molecular to Clinic


seperti yg udah disinggung sedikit di atas kalo farmakologi molekuler menggambarkan bagaimana si obat berefek ke tubuh kita dengan mempengaruhi sel2.

Level Aksi Obat

  1. molekuler
  2. subseluler
  3. sel
  4. organ/jaringan
  5. organisme utuh

Emang penting ya?

    1. Tau mekanisme kerja obat golongan sulfonilurea

    kita tau kan kalo obat golongan sulfonilurea contoh: glukodion, glibenklamid, glipizida dll

    aksinya kalau kita tinjau secara

    organisme utuh : dia menurunkan tekanan darah

    organ / jaringan: sulfonilurea bekerja pada pankreas

    sel                           : sulfonilurea targetnya sel beta pankreas

    Info mekanisme obat sulfonilurea

    pelepasan insulin di sel beta pankreas

    Liat gambarnya dari kiri yap

    1. Pada saat kita maem, kadar glukosa darah naik. Karena ada glukosa dari makanan masuk ke tubuh kita
    2. Saat itu ada sensor yg jadi aktif karena kenaikan kadar glukosa darah tsb. nama sensornya GLUT2 (Glucose transporter)
    3. Kemudian si glukosa masuk ke dalam sel
    4. Proses glikolisis
    5. Menghasilkan ATP
    6. ATP yang dihasilkan akan mengeblok kanal K+ (ATP-dependent potassium channel)
    7. akibatnya ion K g bisa keluar dari sel (secara normal ion K+ emang banyak di dalam sel)
    8. ion K kan bermuatan positif. jika mereka g bisa keluar, tetep terkurung di dalam sel akan menyebabkan potensial aksi sel meningkat.
    9. terjadi depolarisasi membran (potensial aksi meningkat)
    10. Jika potensial aksi meningkat maka ada voltase di dalam sel
    11. Voltase tersebut akan memicu terbukanya kanal Ca2+. Kenapa? Karena kanal Ca2+ merupakan Voltage gated calcium channel yang akan terbuka jika ada voltase
    12. Ca2+ masuk ke dalam sel
    13. terjadi kenaikan kadar Calcium
    14. Calcium akan menggerakkan granul2 berisi insulin ke membran sel (eksositosis)
    15. Maka akan terjadi pelepasan insulin

    lah terus obatnya dimana kerjanya? sesuai gambar di atas sulfonilurea akan mengeblok kanal ion K. sehingga potensial aksi di dalam sel meningkat karena K+ g bisa keluar lalu insulin digerakkan keluar (eksositosis) oleh kalsium

    2. Yang punya penyakit maag? (termasuk saya hhe) penting nih

    Tau penyakit yg namanya peptic ulcer? gampangnya sih ada borok entah di lambung, duodenum atau di keduanya

    Gak mau kan perut seperti itu?

    Kalo saat sakit maag kita dikasih obat yg berbeda2. yg paling kenal sih golongan antasida hhe

    tp kalo bicara farmol ada beberapa jenis obat yg memanfaatkan pengetahuan tentang farmol loh ^^

    Di sel perietal mukosa lambung pada bagian fundus ada mediator sekresi asam lambung:

    1. Histamin, disekresi oleh ECL (Entero Chromafin Like Cells) yg distimulasi oleh hormon gastrin
    2. Asetilkolin
    3. Gastrin, hormon penstimulasi HCl

    jadi kita bisa nyerang tuh mediator2 sekresi asam lambung pake:

    1. Histamin, kita serang (blok) pake antihistamin khusus antihistaminH2. misalnya Cimetidine, Ranitidine, Famotidine
    2. Asetilkolin, pake antagonis asetilkolin muskarinik misalnya atropin

    Ada target lagi di lambung. Ada bagian yang namanya pompa proton!

    fungsi pompa proton ini sebagai tempat keluar H+ penyusun HCl. Nah pompa proton ini terbuka jika reseptor histamin teraktivasi, atau gastrin

    Untuk itu kita ngebloknya pake inhibitor pompa proton, contohnya: omeprazole, lansoprazole

    Target Aksi Obat

    Emang apa target dari obat itu sendiri di sel? Target aksi obat secara umum ada 4 macem:

    1. Kanal Ion

    letak : di transmembran

    kanal ion ada 2 subunit: alfa dan beta

    yang berperan alfa karena membentuk pori-pori dengan 4 domain

    Penjelasan

    Dalam keadaan normal biasanya kanal itu tertutup, tapi saat ada ligan yg berikatan dengannya maka kanal itu akan terbuka dan ion bisa masuk ke sel

    Contoh

    barbiturat


    • obat golongan barbiturat (tp di gambar nemunya gol benzodiazepin. nanti akan dijelaskan bedanya 2 golongan obat itu) akan berikatan dengan reseptor GABAA.
    • kanal ion kalsium dihambat dan kanal ion klorida dipacu untuk membuka
    • akibatnya ion klorida akan masuk ke dalam sel. ion klorida yg bermuatan negatif akan menyebabkan terjadinya hiperpolarisasi
    • kemudian inaktivasi sel saraf
    • efek sedatif

      2. Transporter/carrier

      letak: di transmembran

      contohnya: obat2 diuretik

      cara kerja obat2 diuretik yaitu dengan mencegah reabsorpsi ion (nanti dijelaskan di bagian khusus transporter)

      Do you know?

      obat golongan diuretik jg diberikan sebagai antihipertensi. karena:

      1. obat diuretik diberikan pada pasien hipertensi
      2. maka memicu untuk buang air kencing terus, sehingga air banyak keluar
      3. akibatnya volume darah turun
      4. cardiac output turun
      5. tekanan darah turun

      3. Enzim

      letak: di dalam sel

      contoh: asetaminofen / parasetamol mengeblok enzim COX 3 (lebih lengkap liat disini)

      contoh lain: kaptopril

      Kaptopril menghambat angiotensin converting enzyme (yang mengubah angiotensin I jadi angiotensin II)

      mekanisme pembentukan angiotensin sendiri:

      Angiotensin II perlu dihambat karena ia merupakan vasokonstriktor poten. Apabila kaptopril diberikan dan menghambat angiotensin converting enzyme maka angiotensin II tidak terbentuk. lah angiotensin I numpuk dong? untuk sementara penelitian menunjukkan angiotensin I tidak ada efek.

      angiotensin II dihambat -> vasodilatasi pembuluh darah turun -> tekanan darah turun :)

      efek samping: namun sayangnya juga akan menyebabkan penumpukan bradikinin sehingga menyebabkan batuk kering

      4. Reseptor

      Nah kalo yg ini pasti sering denger, karena + 60% target aksi obat adalah reseptor

      Secara umum reseptor dibagi menjadi 4:

      1. GPCR (G-protein-coupled-receptor) : contoh reseptor adrenergik, Ach muskarinik, histamin
      2. Reseptor kanal ion                                    : contoh GABA reseptor, Ach nikotinikRe
      3. Reseptor tyrosin kinase                         : contoh reseptor insulin, sitokin
      4. Reseptor intraseluler                              : contoh reseptor steroid

      mekanisme masing2 reseptor bisa disimak di materi biomol dulu disini

      Demikian pendahuluannya.

      Masing2 target obat akan dibahas secara lebih mendetail di lain kesempatan ^^b

        Cell Cycle – How to pass the Checkpoint?

        Cell cycle: 4 main stages

        seperti yang ada di gambar atas ada 4 tahap yg terjadi selama siklus sel.

        1. G1 (Gap 1)

        What happens? Growth and normal metabolic roles

        Pada tahap ini terjadi pertumbuhan sel. Pada tahap ini disintesis berbagai enzim yg nantinya diperlukan pada fase S

        2. S (Synthesis)

        What happens? DNA Replication

        Pada fase ini terjadi replikasi DNA menjadi dua set DNA yang identik

        3. G2 (Gap 2)

        What happens? Growth and preparation for mitosis

        Fase ini berlangsung sampai sel mengalami mitosis. Kalo di G1 mempersiapkan untuk fase S, kalo di G2 dilakukan persiapan untuk Mitosis

        4. M (Mitotic Phase)

        What happens? production of daughter cells containing identical chromosomes.

        divided into 4 phases:


        1. Profase      : kromosom membentuk benang kromatin yg bisa diamati pake mikroskop cahaya

        2. Metafase   : kromosom berada di bidang equitorial

        3. Anafase     : sentromer mulai memisah

        4. Telofase    : terbentuk kembali membran sel

        di akhir fase terbentuklah 2 sel yg identik dengan kromosom yg identik

         

        Yang ngatur?

        Dalam siklus sel tentu ada yg ngatur. tidak semua sel setelah G1 langsung masuk ke S. atau setelah G2 langsung M. Kenapa? karena ada suatu sistem yg ngecek apakah mereka sudah siap ke fase berikutnya atau belum.

        cyclin-CDK complex

        mereka adalah Cyclin dan Cyclin Dependent Kinases (CDKs)

        Cyclin sebagai regulatory subunit

        CDK sebagai katalitik subunit

        namun saat mereka sendiri2 maka tidak ada aktivitas yg berjalan. untuk aktif keduanya harus gabung dan membentuk cyclin-CDK complex

        gunanya? kompleks tersebut berfungsi untuk memfosforilasi protein lain.

         

        Cell Regulation

        sekarang kita liat cyclin-CDK complex itu berpengaruh gimana sih di regulasi sel.

         

        1. G1 Restriction Checkpoint

        Pada fase ini yang terjadi adalah sebagai berikut:

        1. cyclinnya : Cyclin D

        CDKnya     : CDK 4 dan CDK 6

        kemudian keduanya membentuk kompleks CyclinD-CDK 4 / 6

        2. kemudian kompleks tersebut akan memfosforilasi Protein Retinoblastoma (PRb).

        3. Fosforilasi tsb akan menyebabkan pelepasan Hyston Deacetylase (HDACs). sehingga ikatan histon pada DNA lepas

        4. PRb yg semula ngiket faktor transkrips E2F akan nglepas si faktor transkripsi tsb. E2F saat berikatan dengan PRB g aktif sbg faktor transkripsi.

        5. Karena ikatan dengan histon udah lepas, E2F bisa melaksanakan tugasnya untuk memacu transkripsi

        6. Dihasilkan gen2:

        1.) DHFR (Dihidro Folat Reduktase)

        2.) Tymidine kinase

        keduanya diperlukan dalam replikasi DNA di fase S

        3.) CycE

        4.) CycA

        Akhir dari fase G1 ditandai dengan kadar CycE yg mulai meningkat

         

        Restriction Point G1-S

        Tidak semua sel bisa langsung melewati tahap G1. Untuk itu sel harus bisa melewati Restriction Point (R) dan masuk dalam fase istirahat Go

        Pada keadaan apa sel masuk G0? Bila kadar p21 dan p27

        (disebut juga cip/kip famili) tinggi. Keduanya merupakan CKI (CDK inhibitor). Apabila kadar keduanya tinggi maka akan menghambat aktivitas CyclinD-CDK4/6 untuk memfosforilasi PRb

        untuk menanggulangi hal tersebut diekspresikanlah CycE diakhir fase G1. CycE akan membentuk kompleks dengan CDK2 membentuk CycE-CDK2


        Dengan adanya kedua protein tersebut maka akan mendegradasi p21 dan p27 dan Sel dapat melanjutkan ke fase berikutnya

        atau bisa juga inhibitor tersebut berupa INK4a/ARF family yang mengikat CDK4 dan mencegah pembentukan kompleks CyclinD-CDK4

        Namun yg perlu diingat adanya p21 dan p27


        2. G2 Checkpoint

        Selain check poin di antara fase G1 dan S, ada juga cek poin antara G2 dan M.

        Salah satu syarat untuk masuk ke fase M adalah semua DNA telah tereplikasi. Jika tidak? ya g bisa melanjutkan perjalanannya. Untuk itu dibentuklah mitotic CDK complex.

        selain itu ada juga maturation Promoting Factor (MPF). untuk dapat masuk ke fase M, MPF harus diaktivasi. Caranya?

        1. Pertama Cyc B harus nempel ke CDK 1 tp itu masih belum aktif

        2. Untuk mengaktifkannya, datanglah cdc25 yang akan menghilangkan residu fosfat.

        3. setelah fosfat dihilangkan maka CycB-CDK1 atau Maturation Promoting Factor (MPF) akan aktif.

        4. dan sel dapat masuk ke fase M.

         

        Ikuti

        Get every new post delivered to your Inbox.

        Bergabunglah dengan 2.640 pengikut lainnya.