Transduksi sinyal

Ok masuk ke UAS biomol materinya yg pertama kita bahas yaitu Transduksi Sinyal

Kenalan dulu 🙂

nah apa sih transduksi sinyal itu?

Transduksi sinyal merupakan proses penyampaian pesan. Jadi ada pesan dari luar sel trus di membran sel ia ketemu reseptornya dan mengakibatkan ada suatu tanggapan dari dalam sel.

Kalo digambar di atas itu stimulus dari luar sel berupa ligand. kemudian terjadi ikatan antara ligan tersebut dengan reseptor yg ada di membran sel. trus ada suatu mekanisme penyampaian pesan (nanti dibahas) yg akan menyebabkan perubahan ekspresi gen.

Tahap secara umum

transduksi sinyal oleh antar sel melalui tahap sebagai berikut:

1. Sintesis

2. Pelepasan molekul signaling (ligand) oleh sel signaling

3. Transport signaling ke sel target

4. Terjadi ikatan antara signaling tadi dengan reseptor membentuk kompleks ligand-reseptor.

5. Reseptor yg teraktivasi akan menyebabkan 1 / lebih transduksi sinyal intraselular

6. Perubahan spesifik pada fungsi, metabolisme dan perkembangan sel

7. Removal of the signal

Ligand

ligand atau molekul signaling dapat berupa:

1. hormon, growth factor, neuro transmitter, feromon

2. stimulus fisik: cahaya, panas, sentuhan

3. perubahan konsentrasi metabolit

Transduksi sinyal

menurut sifat stimulator / ligandnya, transduksi signal dapat dibagi menjadi 2:

1. Reseptor Intraselular

ligandnya merupakan senyawa yg dapat larut dalam lipid. karenanya ia bisa langsung nembus membran sel trus masuk ke dalam sel menuju reseptornya yg ada di dalam sel.

2. Reseptor di Membran sel

ada juga ligand yg g bisa larut dalam lipid, jd g bisa nembus membran sel. trus gimana? Tenang! ada reseptornya di membran sel. jadi ia cm perlu nempel di reseptor di membran sel tersebut.

Reseptor Intraselular

reseptor intraselular merupakan reseptor yang terdapat di dalam sel, ligan2 yg bisa langsung nembus membran sel karena sifatnya yg lipofilik bisa langsung berikatan ama reseptor yg 1 ini. contohnya hormon kortikoid, progesteron, dan estrogen.

Misalnya pada Glucocorticoid Receptor (GR) -> reseptor kortisol

saat g ada kortisol

reseptor ini akan membentuk kompleks dengan protein yg namanya Hsp90 (Heat Shock Protein 90) ada 2, Hsp70 (Heat Shock Protein 70), dan FKBP52 (FK506 binding protein 52).

saat ada kortisol

liat gambar di bawah:

yg ijo segi enam itu kortisol. trus yg warna warni itu kompleks GR. saat kortisol digandeng maka kompleks sebelumnya akan terlepas sehingga hanya monomer GR (kompleks GR-kortisol yg warna ungu ada ijo di tengah) yg aktif yg ke tahap selanjutnya.

kompleks ini yg semula ada di sitoplasma akan jalan ke nukleus. lalu GR-kortisol tadi akan menclok (mendarat) di bagian DNA yg namanya Hormon Responsive Elements (HREs) kalo untuk Glucocorticoid namanya Glucocorticoid Response Element (GRE).

What happens next? kompleks GR-kortisol yg udah nempel di DNA tersebut akan menyebabkan transkripsi dan selanjutnya akan mengekspresikan gen.

animasi:

Reseptor di Membran Sel

Seperti yg udah disebutin di awal kalo ada senyawa yg g bisa nembus membran sel. karenanya Alhamdulillah Allah sudah menyediakan reseptor di membran sel.

agak (emang) banyak sih yuk coba di bahas satu2 ^^b

-Second messenger-

hampir kelupaan, sebelum masuk ke masing2 mekanisme harus kenalan dulu ama tmn2 ini. kenapa? soalnya mereka memegang penting dalam mengantarkan pesan dari ligan di reseptor membran ke dalam sel. ibaratnya seperti pak pos, ligand nganterin pesannya ke reseptor (ibarat kantor pos) terus second messenger nganter pesan itu ke penerimanya. baik ke sitsol maupun di nukleus tergantung targetnya. siapa saja mereka?

1. cAMP (Cyclic AMP) : mengaktifkan protein kinase A

2. cGMP : mengaktifkan protein kinase G

3. IP3 (Inositol tri Fosfat) : membuka kanal Ca2+ di retikulum endoplasma

4. DAG (Diasil gliserol) : mengaktifkan protein kinase C

5. ion calcium

sekarang yg reseptornya melibatkan second messengers:

1. G Protein Couple Receptors (GPCRs)

GPCR merupakan salah satu reseptor yang terdapat di membran sel. Fungsinya g main2 loh, kerusakan pada reseptor ini mengakibatkan diabetes melitus, alergi, penyakit kardiovaskuler, kebutaan, dan kanker.

GPCR terdiri dari 3 sub unit: alpha (α), beta (β), and gamma (γ)

Ligan

Epinephrine, glucagon, serotonin, vasopressin, ACTH, adenosine

Mekanismenya

taken from Lodish-Molecular Cell biology 5th edition

cara bacanya dari kiri atas – bawah trus kanan atas – bawah

misalnya pada hormon epinefrin (adrenalin)

0. Resting State

Tidak ada ikatan ligan di reseptor. kompleks protein G masih belum dapat berikatan dengan reseptor

1. Ligan berikatan dengan reseptor

Akibat ikatan tersebut, akan terjadi perubahan konformasi di reseptor (tampak ada lubang kecil di pojok kanan)

2. subunit protein G berikatan dengan reseptor (β adrenergic receptor)

karena konformasi reseptor telah berubah, maka protein G dapat berikatan dengan reseptor tersebut.

3. Pengikatan GTP

Akibat ikatan protein G terhadap reseptor, protein G jg mengalami perubahan konformasi. GDP diganti dengan GTP <-disebut juga Guanine Nucleotide Exchange Factor (GEF)

4. Gα lepas kemudian berikatan dengan efektor (adenylate cyclase)

5. Pengaktifan adenylate cyclase

Adenylate cyclase akan mengkatalisis perubahan ATP menjadi cAMP

what happens next?

1. cAMP sebagai second messenger akan masuk ke sitosol dan mengaktifkan protein kinase A (PKA). Protein kinase terdiri dari 2 subunit regulatori dan 2 subunit katalitik

2. cAMP berikatan dengan bagian regulatorinya sementara bagian katalitiknya akan masuk ke nukleus

3. bagian katalitik memfosforilasi Creb transcription factor

4. kemudian faktor transkripsi ini akan menempel di CRE (Cyclic AMP Response Element)

5. ditambah koaktivator P300/CBP

6. transkripsi berjalan dan melakukan ekspresi gen

7. GTP terhidrolisis menjadi GDP + P oleh GTPase sehingga Gα kembali terikat ke Gβ dan Gγ

8. Produksi cAMP berhenti

9. Fosfatase menghidrolisis gugus fosfat pada protein yg difaktifkan oleh PKA

kalo kurang jelas liat video berikut:

Cytokine Receptors and JAK-STAT Pathway

merupakan reseptor yang mengikat cytokine

Ligand

Interferons, erythropoietin, growth hormone, beberapa interleukins (IL-2, IL-4), cytokines lain

Mekanisme

cytokine receptor sendiri terdiri dari 2 subunit. dimana bagian luar dia memiliki Cytokine binding receptor (untuk gandeng cytokine). sementara bagian yg di sitoplasma gandeng JAK.

JAK atau kepanjangannya adalah Janus Kinase merupakan golongan tyrosine kinase non reseptor yang berperan dalam JAK-STAT pathway.

Fungsinya? JAK berfungsi untuk memfosforilasi dan mengaktifkan protein yg terlibat dalam transduksi sinyal

sesuai gambar:

1. Cytokine reseptor yang mengikat JAK masih terpisah

2. Dengan adanya Cytokine yang terikat di Cytokine Binding Receptor (yg ada di bagian luar) akan menstabilkan kedua subunit tersebut sehingga keduanya gabung. dan JAK akan memfosforilasi ekor dari cytokine receptor yg ada di sitoplasma

3. Kemudian STAT (Signal Transduction and Transcription) kemudian akan mendekat karena mengendus fosfor yg ada di cytokine reseptor. kemudian akan melahapnya – berikatan maksudnya – dengan fosfat tersebut. Dan STAT tersebut juga di fosforilasi oleh JAK (jadi STAT ngiket4 gugus fosfat).

4. Terus STAT melepaskan ikatannya sambil bawa 2 fosfat

5. STAT ke nukleus dan menyebabkan transkripsi

videonya:

Receptor Tyrosine Kinase

mekanisme tyrosine kinase receptor (TKR) hampir sama ama cytokine receptor.

Ligand

Insulin, epidermal growth factor (EGF), fibroblast growth factor (FGF),neurotrophins, other growth factors

Mekanisme pada kondisi normal

1. Tyrose kinase receptor terdiri dari 2 subunit jg.

2. Lalu ligand (growth factor) nemepl di bagian binding receptor di bagian luar

3. Terjadi dimerisasi dimana kedua subunit tersebut nempel satu sama lain karena distabilkan oleh growth factor

4. Pada bagian yang berhubungan dengan sitoplasma difosforilasi

5. Sehingga SH2 domains (Src homology 2) dan PTB (Phosphotyrosine Binding) domain

6. SH2 domaijn mengalami fosforilasi

7. Terjadi pelepasan signal

kalo belum jelas videonya:

MAP Kinase pathway

MAP (Mitogen-activated Protein) Kinase Pathway merupakan signal yg umumnya di stimulasi oleh mitogen yg dapat mempengaruhi ekspresi gen sehingga mengubah sifat fisiologi sel.

Sistem

Dalam MAP kinase minimal harus ada berikut:

1. Dimulai dari aktivasi Guanin Nucleotide Exchange Factor (GEF)

2. GEF kemudian menstimulasi G protein dengan cara menukar GDP dengan GTP

3. G protein yang aktif tersebut kemudian mengaktifkan MAP KINASE KINASE KINASE

4. kemudian MAP KINASE KINASE KINASE kemudian memfosforilasi MAP KINASE KINASE

5. MAP KINASE KINASE memiliki 2 fungsi: untuk memfosforilasi tyrosine maupun

Mekanisme transduksi sinyal

videonya: