Sahabat parasetamol? Hati-hati HATImu

Gak bisa dipungkiri bahwa parasetamol merupakan obat paling akrab bagi kita. Obat pusing dengan berbagai merk hampir semua zat aktifnya parasetamol. Dan karena statusnya sebagai obat bebas (berlogo lingkaran hijau di kemasannya) maka masyarakat dapat dengan mudah mendapatkannya, di warung, minimarket, supermarket, hipermarket, burjo *eh?

Kenalan dengan parasetamol

Kebanyakan orang taunya parasetamol ya obat pusing, jarang banget orang yang bakal ngeliat indikasi, kontra indikasi, apalagi aksi farmakologisnya hahaha

Gimana parasetamol ngeredain pusing kita?

Parasetamol sendiri merupakan obat yang memiliki khasiat sebagai analgesik (meredakan rasa sakit) dan antipiretik (menurunkan demam). Dosis lazim sediaan yang ada di pasaran biasanya 500 mg. Nah sebagai analgesik parasetamol ini kerjanya spesial loh, dia menghambat suatu enzim yang namanya COX-3 (siklooksigenase) yang ada di otak. Berbeda dengan obat-obat analgesik yang lain seperti aspirin, ibuprofen, metampiron atau golongan NSAID mereka menghambat COX-1 dan COX-2 yang ada di sistem syaraf perifer (tepi).

Karenanya golongan NSAID punya efek antiinflamasi/radang sementara di COX-3 g punya. lengkapnya liat di sini

Nah yang perlu kita tahu bahwa semua obat analgesik ini cuma bantu mengurangi gejala rasa sakit, sementara sumber penyakitnya nggak.

Tapi sebagai antipiretik parasetamol langsung menurunkan demam di pusatnya.

Demam sendiri merupakan respon dari tubuh terhadap agen penyebab penyakit. Tapi apabila demam sangat tinggi dimana suhu tubuh di atas normal bahkan mendekati 40 C maka antipiretik perlu diberikan. Demam yang sangat tinggi dapat menyebabkan mengigau, dehidrasi dan bahkan kejang-kejang

Mungkin jika ingin tau apakah kita butuh parasetamol atau g bisa beli di apotek dan meminta konsultasi kepada apotekernya🙂 Kalo NSAID lainnya punya efek samping ke lambung, ginjal, pembekuan darah dll si parasetamol ini punya efek samping berupa hepatotoksik

Nasib parasetamol di dalam tubuh

Semua obat yang masuk di dalam tubuh merupakan zat yang asing bagi tubuh, makanya tubuh berupaya bagaimanapun caranya si obat itu harus keluar. Kalo di tubuh obat yang relatif larut air (polar) bisa mudah dikeluarkan lewat urin, tapi gimana buat obat yang g? makanya itu ada yang namanya metabolismeMetabolisme sendiri ada 2 fase:

Fase 1 dimana reaksi yang terjadi berupa oksidasi, reduksi, hidrolisis dll yang bikin si molekul obat lebih polar Fase 2 atau fase konjugasi dimana si obat ini dikonjugasi (digandengkan) dengan gugus2 yang bisa bikin dia lebih polar, contohnya: glukoronidasi (ditempel asam glukoronat), sulfatasi (ditempeli gugus sulfat)

Dimana obat itu masuk di fase metabolisme tergantung sifat si obat, jadi ada obat yang harus lewat fase 1 dan 2 supaya bisa dikeluarkan, ada yang langsung fase 2, ada yang cuma fase 1. Nah untuk parasetamol para ahli pertamanya ngira dia cuma lewat metabolisme fase 2 aja yaitu glukoronidasi dan sulfatasi tapi kok lama2 ada laporan berupa kasus hepatotoksik ya? makanya para ahli segera neliti neliti dan didapat bahwa si parasetamol punya 1 lagi jalur metabolisme yang dialah penyebab hepatotoksik

Ternyata parasetamol (APAP = Acetaminophen) ini dimetabolisme juga di fase 1 yaitu oleh Cytochrome P-450 terutama oleh isoenzim 2E1 (CYP 2E1) reaksi dengan CYP 2E1 ini mengoksidasi parasetamol menjadi metabolitnya yaitu N-acetyl-p-benzoquinonimine (NAPQI)Si NAPQI inilah dia yang nakal yang bisa ngiket protein-protein di hati dan menyebabkan hati jadi rusak atau lama-lama mati (nekrosis)

 

Cara tubuh mengusir parasetamol

seperti yang disebutkan tadi bahwa tubuh gatel banget pingin ngusir obat dari dalam tubuh, begitu juga parasetamol. Dan bagaimanapun caranya g mau si NAPQI metabolit parasetamol ini ngiket protein di hati. Nah apa sih yang dilakukan tubuh dalam mengusir NAPQI ini? Hati akan memaksa NAPQI bergandengan dengan Glutathione (GSH). Kenapa? Kalo si NAPQI gandengan dengan GSH, maka si NAPQI ini akan bisa dikeluarkan dari tubuh.

Action: Penyerangan GSH terhadap NAPQI

Si NAPQI sendiri di dalam tubuh bisa mengalami resonansi. Bentuk resonansi NAPQI ditunjukkan oleh gambar berikut:

Bentuk paling atas adalah nomer 1 dan berututan ke bawah sampe nomer 4.

Hasil resonansi NAPQI ini kan membuat dia punya muatan positif dan negatif. Tapi yang kita perhatikan di sini adalah muatan positifnya karena inilah yang mendasari NAPQI bisa dieksresi.

Seperti yang udah disebutin di atas bahwa yang bertugas ngeluarin NAPQI ini si glutathione.

struktur GSH

Si GSH ini sendiri merupakan tripeptida yang terdiri dari asam amino: asam glutamat, glisin dan sistein. Di struktur sistein ini terdapat gugus tiol (S – H). Seperti kita tahu si atom S ini punya 3 pasang elektron bebas, karena itu dia bersifat sebagai nukleofil

sesuai prinsip di kimia organik, nukleofil akan menyerang elektrofil

Di proses ini gugus tiol dari GSH yang kelebihan elektron (nukleofil) akan menyerang karbon positif dari resonansi NAPQI (elektrofil)

Penyerangan terutama terjadi pada bentuk resonansi NAPQI ke 3 dan 4. Kenapa? Karena pada bentuk resonansi NAPQI 1 & 2 terdapat faktor sterik dimana atom C positif terhalangi oleh gugus yang bulky sehingga sulit diserang. Sementara C positif pada bentuk resonansi ke 3 & 4 lebih mudah diserang oleh nukleofil.

Proses penyerangan GSH terhadap NAPQI digambarkan dalam reaksi berikut:

GSH nyerang NAPQI

Kemudian terbentuk senyawa intermediet

senyawa intermediet GSH-NAPQI

Si atom S dengan ini kekurangan elektron karena cuma punya 2 pasangan elektron bebas, untuk itu terjadi peristiwa proton shift. Dimana elektron di ikatan tiol digunakan untuk melengkapi jumlah pasangan elektron bebas sementara H yang bermuatan positif tersebut akan digandeng oleh O bermuatan negatif

Sehingga terbentuk senyawa produk

Final product: NAPQI-GS

Si NAPQI-GS ini bisa dieksresikan dalam urin.

Jadi begitulah cara tubuh mengeluarkan NAPQI yaitu dengan membentuk NAPQI-GS

Proses ini terjadi dalam keadaan normal dimana terdapat jumlah GSH yang cukup untuk menetralkan NAPQI

 

Overdosis Parasetamol

Suicide attempt, overdose

Karena tersedia hampir di setiap rumah, mudah didapat dan murah timbullah ide-ide kreatif nyeleneh orang-orang yang ingin memendekkan umurnya. Nggak hanya 4 butir tablet, 20 bahkan lebih tablet ditelan orang-orang yang ingin bunuh diri itu.

Yah seperti yang bisa diduga, orang-orang yang nganggep parasetamol cemilan itu menderita overdosis. 

Gejala yang timbul? Kalo masih hari 1 dan g minum terlalu banyak muntah-muntah, berkeringat, perasaan gak enak. Kalo minumnya banyak bisa sampe koma dan kegagalan organ lain yang tentunya vital.

Hepatotoksik

Parasetamol dalam dosis terapi dia relatif aman bagi konsumen. Tapi jika dia (dan semua obat lain) diberikan dalam dosis yang tinggi, akan terjadi yang namanya overdosis

Overdosis terjadi bila kadar obat dalam darah melebihi Kadar Toksik Minimal (KTM) atau Minimum Toxic Concentration (MTC)

Biasanya obat yang diberikan berada dalam Indeks terapeutik (therapeutic range) yang dimana dia berefek karena berada di atas konsentrasi efek minimal tapi tidak toksik karena dibawah konsentrai toksik minimal. penjelasan lengkapnya di sini

Lanjut lagi tentang overdosis parasetamol, kalo di atas sudah dijelaskan bagaimana mekanisme pengusiran NAPQI dengan penggandengannya dengan GSH.  Dimana mekanisme itu dapat terjadi bila jumlah GSH cukup untuk netralin NAPQI

Dalam kondisi overdosis, jumlah GSH jauh lebih rendah daripada NAPQI. Karena parasetamol yang dikonsumsi banyak dan NAPQI yang terbentuk banyak.

Kan kita tau bahwa ada 3 jalur metabolisme parasetamol

  1. Glukoronidasi
  2. Sulfatasi
  3. CYP 2E1

Pada kondisi overdosis metabolisme dengan glukoronidasi dan sulfatasi suatu saat akan menjadi jenuh. Hal ini karena jumlah glukoronidasi dan sulfatasi terbatas! Dimana suatu saat jumlah glukoronidasi dan sulfat akan habis dan metabolisme parasetamol akan dibebankan pada jalur CYP 2E1.

Jika jumlah parasetamol yang lewat jalur CYP 2E1 meningkat, maka jumlah NAPQI juga meningkat

Kelanjutannya, jumlah NAPQI akan terlalu banyak bagi GSH. GSH yang ada akan berusaha menetralkan NAPQI dengan semua kemampuan yang dia miliki (dramatis). Namun jumlah GSH semakin lama semakin sedikit dan dapat habis karena biosintesisnya lambat.

Kalo GSH habis gimana nasib sisa NAPQI? NAPQI yang tersisa akan berusaha mencari tempat ikatan, dan celakanya dia berikatan dengan protein-protein di hati.

Sehingga fungsi hati dapat terganggu dan kalo kondisi ini dibiarkan/jumlah NAPQI banyak banget maka dapat terjadi kerusakan dan nekrosis hati

 

Rescue!

Bagaimana jika suatu saat kita menemukan seseorang overdosis parasetamol?

Jika korban ditemukan mengonsumsi parasetamol secepatnya, sekitar 1 jam / kurang, maka beri norit. It sounds silly for you tapi norit akan mencegah parasetamol terabsorpsi ke dalam aliran darah. Parasetamol akan diikat oleh norit. Makanya kalo minum norit sbg obat diare kita harus ngasih jeda minum obat ini dengan obat lain sekitar 2 jam agar obat lainnya tidak diikat oleh norit. Setelah diberikan norit, segera bawa ke rumah sakit terdekat

Bagaimana kalo kita menemukannya dalam waktu >2 jam atau lebih lama? Langsung bawa ke rumah sakit, jangan diberikan norit karena parasetamol kemungkinan sudah ada di sirkulasi darah atau fase eliminasi.

Pada dokter/tenaga medis yang menemui ceritakan kondisi pasien saat ditemukan dan kemungkinan berapa jumlah tablet yang ditelan, ceritakan gaya hidupnya apakah dia suka mengonsumsi alkohol atau g, sedang mengonsumsi obat2an lain, dsb

Apabila pasien sampai koma, kemungkinan terjadi asidosis metabolik dimana pH darah akan menjadi lebih asam dan menyebabkan hiperventilasi atau keliatan megap megap

Pengobatan

Karena yang nulis ini calon farmasis maka tatalaksana pasien di rumah sakit yang dibahas adalah tentang pengobatan.

Antidot spesifik bagi kasus overdosis parasetamol adalah N-acetylcysteine (NAC) 

Sistein dan NAC

Kalo kita ngeliat gambar di atas, cysteine alami dan NAC hanya berbeda dengan adanya gugus asetil di NAC. Gugus asetil ini membantu NAC untuk bisa masuk ke tubuh.

Gimana sih mekanisme NAC sebagai antidotum overdosis parasetamol?

  1. Glutathione (GSH) sendiri butuh sistein sebagai salah satu prekursornya. Dengan pemberian NAC maka sistein dalam tubuh akan meningkat dan demikian pula pembentukan Glutathione (GSH). Jika GSH ada banyak dan jumlahnya mampu mengimbangi atau melebihi jumlah NAPQI maka tidak ada lagi NAPQI bebas yang akan mengikat protein hati
  2. NAC kan punya atom S dalam gugus tiolnya (S-H), nah menurut beberapa sumber NAC dapat menyumbangkan S nya ini untuk digunakan dalam proses metabolisme parasetamol sulfatasi. Dengan adanya sulfat dari NAC maka sulfatasi akan dapat berjalan lagi sehingga metabolisme di CYP dan pembentukan NAPQI akan menurun
  3. NAC dapat menggandeng NAPQI karena dia juga punya nukleofil, hal ini dapat mencegah pembentukan ikatan NAPQI dengan protein hati

Kalo di USA, NAC hanya ada dalam bentuk per oral karena FDA belum meng-approve bentuk iv

Sedangkan di negara-negara lain tersedia NAC dalam bentuk iv, biasanya dilarutkan dalam infus (misal dextrose)

Regimen dose pemberian NAC sebagai berikut:

  1. diberikan loading dose 150 mg/kgBB selama 15-30 menit
  2. maintenance dose 50 mg/kgBB dalam 500 cc dextrose 5% selama 4 jam
  3. 100 mg/kgBB  dalam 1000 cc dextrose 5% selama 6 jam

Sehingga pemberian NAC kurang lebih selama 20 jam, atau dapat juga diberikan sampai 72 jam tergantung keparahannya.

Oia untuk mengetahui apakah pasien perlu mendapat NAC dapat digunakan nomogram Rumack-Matthew minimal 4 jam setelah konsumsi parasetamol bukan setelah muncul gejala overdosis!

Caranya cukup mengeplotkan waktu setelah konsumsi (sumbu x) sebagai sumbu x dengan kadar parasetamol dalam darah pada waktu tersebut (sumbu y). Nanti dicari titik pertemuan keduanya

Apabila titik tersebut berada di bawah kedua garis (daerah low risk) maka tidak perlu diberikan NAC karena kemungkinan hepatotoksik rendah, namun apabila di atas kedua garis (daerah probable risk) maka perlu diberikan NAC.

Bagaimana kalo ada di antara kedua garis atau daerah possible risk? Diberikan NAC karena terdapat kemungkinan terkena hepatotoksik

 

Daftar Pustaka

Anonim, 2005, Acetylcysteine for Acetaminophen Overdose, Utox Update. vol 7(1)

Barile, Frank A., 2005, Clinical Toxicology, CRC Press, London

Crocetti, Michael dan Michael A. Barone, 2004, Oski’s Essential Pediatric 2nd Edition, Lippincot William & Wilkins, United States of America

Ford, Marsha D, Kathleen A Delaney dkk, 2011, Ford: Clinical Toxicology 1st Edition, W.B. Saunders Company, United States of America

Goldfrank, Lewis R., Neal Flomenbaum, 2002, Goldfrank’s Toxicologic Emergency 8th Edition, The Mc Graw Hill Companies, California

Lauterburg, Bernhard H., George B. Corcoran, Jerry R. Mitchell, 1983, Mechanism of Action of N-Acetylcysteine in The Protection Against the Hepatotoxicity of Acetaminophen in Rats in vivo, J. Clin. Invest. vol 71: 980-991

Lee, William M. dan Roger Williams, 1997, Acute Liver Failure, Cambridge University Press, United States of Amercia

Loomis, Ted A., A. Wallace Hayes, Loomis’ Essentials of Toxicology 4th Edition, Academic Press, London

Olson, Kent R., 2006, Poisoning and Drug Overdose 5th Edition, Mc Graw Hill, San Fransico

 

About denikrisna

An ordinary boy. a future pharmacist

Posted on Desember 17, 2011, in Kesehatan, Toksikologi. Bookmark the permalink. 4 Komentar.

  1. woww kimia organik banget T.T
    ajari donkk🙂

  2. mantap nieh penjelasanya enak banget, dulu pas gw kuliah ka ga kayak gini……??hatur nuhun atuh kang…

Tinggalkan Balasan

Isikan data di bawah atau klik salah satu ikon untuk log in:

Logo WordPress.com

You are commenting using your WordPress.com account. Logout / Ubah )

Gambar Twitter

You are commenting using your Twitter account. Logout / Ubah )

Foto Facebook

You are commenting using your Facebook account. Logout / Ubah )

Foto Google+

You are commenting using your Google+ account. Logout / Ubah )

Connecting to %s

%d blogger menyukai ini: